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1.剧情不同。《口袋妖怪黑白》游戏的主角是一位刚踏上游览合众之行，梦想成为神奇宝贝大师的年轻人。游戏最初，玩家会到红豆杉博士提供的新手口袋妖怪藤藤蛇，暖暖猪和水水獭中挑选一只当成自己的搭档。游戏的主要目的是搜集合众地区的八枚道馆勋章，最后挑战联盟的四天王和冠军以过关。《口袋妖怪黑白2》玩家同强敌自合众地区的西边桧扇市逐渐旅游，自白露处领到他们的新手口袋妖怪。与其它口袋妖怪主系列游戏相同，玩家游览整个地域，挑战道馆训练家们以集满八个道馆勋章，并前去挑战联盟的四天王与冠军。

2.发行时间不同。《口袋妖怪黑白》游戏最初于2010年9月18日日本发行，以后于2011年3月在国外、北美和澳大利亚发行。《口袋妖怪黑白2》于2012年6月23日发行于日本任天堂DS平台，北美、欧洲和澳洲则于2012年10月开售。